2014年10月15日，上海交通大學和第二軍醫(yī)大學等處的研究人員在國際癌癥研究領域著名期刊《Clinical Cancer Research》發(fā)表了一項最新研究成果，題為“Development of T Cells Redirected to Glypican-3 for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma”，在這項研究中，研究人員開發(fā)了GCP3特異性CAR T細胞，并探討它們用于HCC治療的潛力。研究表明，GPC3靶向CAR T細胞，能夠有效地消除GPC3陽性HCC細胞，從而為GPC3陽性HCC提供了一種很有前途的介入治療。
本研究通訊作者是上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院的李宗海研究員。李宗海博士為上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院博士生導師、上海市腫瘤研究所癌基因及相關基因國家重點實驗室研究組長、國際藥物創(chuàng)新聯(lián)盟執(zhí)行理事、美國癌癥協(xié)會會員、美國基因治療協(xié)會會員、中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會基因治療分會首屆委員。他長期致力于研制高效安全的抗腫瘤生物藥物（主要為抗體藥物、靶向給藥系統(tǒng)及免疫細胞治療）和開發(fā)腫瘤新治療靶標。他承擔國家新藥創(chuàng)制科技重大專項，傳染病重大專項，973，國家自然科學基金面上項目，上海市科委重點科技攻關及企業(yè)合作項目等十余項課題。在CANCER RESEARCH、BIOMATERIALS、CELL DEATH & DISEASE、FASEB J、JBC、NEOPLASIA、CARCINOGENESIS和CANCER IMMUNOL IMMUNOTHER等國內外學術期刊發(fā)表論文六十多篇。
肝細胞癌（HCC）是世界第五大最常見癌癥和第三大最常見癌癥死亡原因。目前，手術是 HCC最有效的治療方法。然而，根治性肝臟切除術后腫瘤的復發(fā)率很高，5年生存率只有10%。此外，因為大多數(shù)的HCC患者是在疾病后期階段才被診斷，因此根治性治療，包括化療、化療栓塞、切除和質子束療法，通?？赡苁菬o效的。索拉非尼（Nexavar），是第一種臨床批準的HCC靶向藥物，只能使總生存期延長2-3個月。因此，HCC患者的管理，仍然迫切需要有效的、延長生命的策略。
基于嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細胞的免疫療法，已被證明是一種很有前途的癌癥治療策略。CAR T細胞能特異性地識別腫瘤相關抗原，并以一種非主要組織相容性復合物受限的方式，消除腫瘤細胞。最近，利用CAR T細胞的幾個試點臨床試驗，已被報道了一些有前途的臨床結果。
GPC3是硫酸乙酰肝素（HS）蛋白聚糖glypican家族的一員，可通過糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨，附著在細胞表面。GPC3在細胞生長、分化和遷移過程中發(fā)揮重要的作用。有多項研究表明，GPC3是一種有吸引力的肝癌特異性靶標，因為它在HCC中高表達，但是在正常組織中表達有限。
目前，利用抗體或肽疫苗的GPC3靶向免疫治療策略，已經(jīng)被開發(fā)用于HCC治療。單克隆抗體GC33的臨床數(shù)據(jù)表明，它在晚期HCC中的耐受性良好，表明GPC3是一個相對安全的靶標。然而，根據(jù)實驗敲除結果表明，GPC3并不是HCC細胞的致死基因。
此外，裸抗體不能完全消除小鼠模型中的腫瘤，或者，在GC33的I期臨床試驗評估的55名患者中，沒有觀察到局部或完全緩解，這表明，一種裸抗體的治療效果可能不夠有效，不足以治愈HCC。在GPC3衍生的肽疫苗用于HCC患者的I期臨床試驗中，中位總生存率似乎與GPC3-特異性CTL頻率呈正相關，表明GPC3靶向的T細胞，可能是HCC治療的潛在藥物。
然而，基于GCP3的CAR工程T細胞從未見過報道。因此，在這項研究中，研究人員開發(fā)了GCP3特異性CAR T細胞，并探討它們用于HCC治療的潛力。
研究人員利用慢病毒載體轉導，制備了表達第一代和第三代GCP3-靶向CAR的T細胞。然后，評估了轉基因的CAR T細胞對不同HCC細胞株的體內外細胞毒性。結果發(fā)現(xiàn)，GPC3靶向CAR T細胞，能夠在體外有效地殺死GPC3陽性HCC細胞，但是不能殺死GPC3陰性細胞。這些細胞毒性似乎與靶細胞中的GPC3表達水平呈正相關。
此外，表達第三代GPC3靶向CAR的T細胞，可在體內消除具有較高GPC3表達水平的HCC異種移植物，并有效地抑制具有低GPC3表達水平的 HCC異種移植物的增長。用第三代GPC3靶向CAR T細胞，治療含有正位Huh-7異種移植物的小鼠，可顯著延長它們的存活時間。
因此，本研究得出結論：GPC3靶向CAR T細胞，能夠有效地消除GPC3陽性HCC細胞，從而為GPC3陽性HCC提供了一種很有前途的介入治療。
