摘要：研究了生物素合成中的格利雅反應(yīng)，著重討論了接側(cè)鏈反應(yīng)的工藝條件，優(yōu)化并確立了反應(yīng)條件，實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)，解決了放大生產(chǎn)中產(chǎn)生的一系列問題，對溶劑進(jìn)行了回收套用。研究表明，在多數(shù)情況下，綠色化學(xué)的目標(biāo)與追求經(jīng)濟(jì)效益的目標(biāo)是一致的。

關(guān)鍵詞：生物素；格利雅試劑；羧丁基側(cè)鏈；四氫呋喃

生物素（biotin）又稱維生素H（Vitamin H）、輔酶R（Coenzyme R），是1935 年由Kogl 等［1］從蛋黃中分離得到的一種可溶性維生素， 廣泛應(yīng)用于醫(yī)療、多維制劑及飼料添加劑方面。它是配制飼料的關(guān)鍵組分之一。其分子式為C10H16N2O3S，分子量為244．31， 系統(tǒng)命名為六氫－2－氧化－1H－噻吩并［3，4－d］咪唑－4－戊酸。結(jié)構(gòu)式如下：生物素的全合成是有機(jī)合成中全合成的理想目標(biāo)。

自1949 年Goldberg 和Sternbach 的發(fā)明首次實現(xiàn)了工業(yè)合成生物素［2］后，國內(nèi)外對其合成法進(jìn)行了大量的研究和改進(jìn)［3］［4］，經(jīng)過60 多年來化學(xué)工作者的不懈努力，生物素的全合成取得了長足的進(jìn)步。在眾多化學(xué)教授和博士的幫助下，我們確立了一條工業(yè)上最具競爭力的且步驟

最少的路線：以反丁烯二酸為起始原料，經(jīng)過溴加成、芐胺取代、環(huán)合、合成酰亞胺、還原、合成內(nèi)酯、硫代、上側(cè)鏈、催化加氫、脫芐基十步反應(yīng)合成得到D－生物素。其中，將羧丁基側(cè)鏈連接于環(huán)體系，是生物素全合成的重點和難點之一，下面著重討論如何把接側(cè)鏈技術(shù)與工業(yè)合成進(jìn)行實際的結(jié)合。

1 實驗方案的確立

經(jīng)過大量文獻(xiàn)的查閱， 我們認(rèn)為默克專利股份有限公司的J． ?？怂辜捌渫聢蟮赖囊环N方法［5］很具有工業(yè)潛力。該法以1，4－二氯丁烷與車床切削的鎂屑為格利雅試劑， 四氫呋喃為溶劑，與硫代內(nèi)酯反應(yīng)，用二氧化碳后處理，經(jīng)硫酸中和、脫水，制備D－（＋）－生物素中間體

環(huán)外烯烴。

2 實驗部分

2．1 實驗儀器和試劑

實驗所需儀器見表1。

表1 實驗主要儀器

1 數(shù)字熔點測定儀WRR 型上海精密科學(xué)儀器有限公司

2 紅外光譜儀Nicolet iS10Thermo Fisher Scientific賽默飛世爾科技公司

3 紫外分光光度計GENESYS10UVS美國熱電公司

4 高效液相色譜儀Agilent 1200LC安捷倫科技有限公司

5 氣相色譜儀Agilent7890A -CTC安捷倫科技有限公司

6數(shù)字自動指示旋光儀WZZ-2S上海精密科學(xué)儀器有限公司

表2 實驗主要試劑

1 內(nèi)酯自制

2 N、N—二甲基甲酰胺山東華魯恒升化工股份有限公司

3 硫代乙酸鉀成都貝斯特試劑有限公司

4 甲苯寧波鎮(zhèn)海煉化有限公司12 鹽酸杭州電化集團(tuán)有限公司

5 異丙醇臺州市友邦化學(xué)有限公司

6 鎂條上海鑫利翔金屬材料有限公司

7 四氫呋喃山西三維集團(tuán)股份有限公司

8 1,4-二氯丁烷鹽城市龍升精細(xì)化工廠

9 二氧化碳三門制氧廠

10 硫酸上海華誼集團(tuán)上硫化工有限公司

11 氫氧化鈉淄博聚興化工有限公司

因?qū)嶒灥哪康模饕菫榱艘?guī)?；a(chǎn)，故本研究采用的原料規(guī)格均為工業(yè)級。

2．2 原料硫代內(nèi)酯的制備

2．2．1 反應(yīng)過程

2．2．2 反應(yīng)步驟

在干燥的反應(yīng)瓶中加入30 mL 的N，N－二甲基甲酰胺和20 g 的內(nèi)酯， 攪拌升溫至120 ℃，加入8．1 g 的硫代乙酸鉀，升溫至148 ℃，保持148

～ 150 ℃ 反應(yīng)40 min 后， 冷卻至室溫， 加入200mL 甲苯和80 mL 水?dāng)嚢? ／ 2 h， 靜置15 min，分層，水層用甲苯100 mL 萃取2 遍，合并甲苯層，0用100 mL 水洗滌2 遍后減壓回收甲苯至干，加人40 mL 異丙醇打漿，過濾得硫代內(nèi)酯19．3 g，收率90．3 ％ ，熔點121 ～ 126 ℃，［a］D20 ＝ 88 ～ 92°，HPLC 含量≥90 ％ 。

2．3 環(huán)外烯烴的制備

2．3．1 反應(yīng)過程

反應(yīng)過程分五步進(jìn)行：1）由1，4－二鹵丁烷制備雙格利雅試劑；2） 硫代內(nèi)酯與雙格利雅試劑的一端反應(yīng)；3）通入二氧化碳，與格利雅試劑的另一端反應(yīng)；4）加入無機(jī)酸，水解，形成一個羥基和一個羧基；5）受熱脫去一分子水，生成環(huán)外烯烴。

2．3．2 反應(yīng)步驟

在干燥的反應(yīng)瓶中加入鎂條8．4 g 和110 mL四氫呋喃，加熱，在回流狀態(tài)下滴加24 g 1，4－二氯丁烷與380 mL 四氫呋喃的混合液， 繼續(xù)加熱

回流45 min，隨后降至室溫攪拌1 h。冷卻至－15℃， 在－14℃ ～ －16℃之間的溫度下， 將200 mL 溶有40 g 硫代內(nèi)酯的四氫呋喃溶液滴加到格利雅試劑中，攪拌3 h。將反應(yīng)液冷卻至－20℃，通入二氧化碳，溫度緩慢升至室溫。在反應(yīng)液中加入200 g 30 ％ 的硫酸，加熱溫度緩慢升至52 ℃ ，保持溫度在52 ～ 56 ℃ 之間，攪拌70 min 后，靜止，分層，真空濃縮有機(jī)層至干，加入甲苯溶解，加入水洗滌有機(jī)層。之后，用1 mol ／ L 的氫氧化鈉溶液處理。取水相，加鹽酸調(diào)節(jié)pH ＝ 5 ～ 6，并用甲苯萃取2 遍后，真空濃縮有機(jī)相，得所需產(chǎn)物45 g 。［a］D20 ≥ 200°，HPLC 含量≥ 95 ％ 。

2．3．3 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2．3．3．1 配料比

在接羧丁基側(cè)鏈中， 硫代內(nèi)酯與雙格利雅試劑的配料比是關(guān)鍵。格利雅試劑的用量偏少，其兩端的碳負(fù)離子都與硫代內(nèi)酯反應(yīng)的概率增大；格

利雅試劑的用量偏大， 則會與二氧化碳反應(yīng)產(chǎn)生己二酸等副產(chǎn)物，造成原料的浪費，同時增加后處理的難度。改變1，4—二氯丁烷與硫代內(nèi)酯的配料比，得到下列實驗結(jié)果，見表3（其中配料比為1，4－二氯丁烷摩爾數(shù)：硫代內(nèi)酯摩爾數(shù)）。