自蘇州大學、北京生命科學研究所的研究人員在新研究中證實，1型單純皰疹病毒 (herpes simplex virus1 ,HSV1)的ICP6蛋白通過直接激活RIP3/MLKL依賴性的細胞程序性壞死觸動了抗病毒防御。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在10月14日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上。

　　蘇州大學的何蘇丹（Sudan He）教授是這篇論文的通訊作者。其主要從事程序性細胞死亡的分子機制以及相關(guān)疾病的發(fā)病機理研究。

　　長期以來，人們普遍認為凋亡（apoptosis）是生物體在生長發(fā)育以及疾病以及維持穩(wěn)態(tài)過程中唯一的一種程序性死亡方式，與此同時，壞死（Necrosis）被認為是一種不可調(diào)控的細胞死亡進程。近年來的研究表明，壞死也可能是一種能夠被某些特定分子通路所調(diào)控的細胞死亡方式，研究人員將這種細胞非凋亡性的程序性死亡稱之為為程序性壞死（Programmed necrosis）。

　　細胞的程序性壞死由腫瘤壞死因子受體家族以及Toll-like的受體家族啟動，并通過和受體蛋白互作的兩個蛋白激酶RIP1和RIP3傳遞死亡信號。2009年，何蘇丹在北京生命科學院的王曉東實驗室攻讀博士生期間，發(fā)現(xiàn)了RIP3是在細胞程序性壞死通路必不可少的信號傳遞蛋白。2012年，王曉東實驗室再次利用精密的蛋白分析與化學生物學手段，在發(fā)現(xiàn)了RIP3的特異性底物蛋白MLKL。

　　人們一直認為，細胞程序性壞死與宿主的防御系統(tǒng)存在關(guān)聯(lián)。以往的研究證實，腫瘤壞死因子(TNF)受體家族和TLR3及TLR4可分別通過 receptor-interacting kinase-1和Toll/IL-1 receptor domain-containing adapter inducing IFN-β (TRIF/TICAM-1)蛋白來激活RIP3。但對于各種病原體驅(qū)動激活RIP3的分子機制卻不是很清楚。

　　在這篇新文章中研究人員報告稱，證實HSV-1可以觸發(fā)RIP3依賴性的壞死。這一過程需要MLKL，但卻不依賴TNF受體、TLR3、 cylindromatosis以及包含RIP同型結(jié)構(gòu)域(RIP homotypic interaction motif,RHIM)的宿主蛋白DAI (DNA-dependent activator of IFN-regulatory factor)。在HSV-1感染后，病毒核糖核苷酸還原酶大亞基ICP6與RIP3發(fā)生了互作。兩個蛋白的RHIM結(jié)構(gòu)域是形成ICP6–RIP3復合物的必要條件。刪除ICP6的HSV-1突變體無法引起HSV-1感染細胞有效的壞死。此外，研究人員證實異位表達ICP6而非RHIM突變體ICP6，可直接激活RIP3/MLKL介導的壞死。缺失RIP3的小鼠對HSV-1復制和致病的控制能力嚴重受損。

　　由此，新研究結(jié)果揭示了從前未知的一個宿主抗病原機制。