貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)兒科學(xué)系、人類基因組測(cè)序中心和德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的研究人員曾經(jīng)報(bào)道稱，在3386名接受全外顯子組檢測(cè)的患者當(dāng)中，有大約四分之一的患者被診斷為一種已知的遺傳疾病。

　　最近在《Journal of the American Medical Association》（JAMA）發(fā)表的一項(xiàng)報(bào)道中，由貝勒醫(yī)學(xué)院全基因組實(shí)驗(yàn)室主任Yaping Yang和醫(yī)學(xué)遺傳實(shí)驗(yàn)室高級(jí)主管、分子和人類遺傳學(xué)教授Christine Eng帶領(lǐng)的科學(xué)小組，在25%的大病例組中發(fā)現(xiàn)了一種分子診斷（一種基因突變或疾病相關(guān)變異），在這個(gè)更大的病例組中，確認(rèn)了他們一年前在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）發(fā)表的250例初步報(bào)告的診斷率。

　　Eng也將把目前的結(jié)果提交到2014年10月21日圣地亞哥舉行的美國(guó)人類遺傳學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)。

　　本文共同作者、貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)、兒科學(xué)教授James R. Lupski博士指出：“我認(rèn)為，這份報(bào)告的結(jié)果，總體上將永遠(yuǎn)改變未來的兒科學(xué)和醫(yī)學(xué)實(shí)踐。將基因組學(xué)提升到醫(yī)生要做的事情名單中之前，只是一個(gè)時(shí)間問題。這將是新的‘家族史’，讓你獲得從自每名患者繼承的重要變異和引起疾病易感性的新突變?！?

　　事實(shí)上，大部分的診斷是在繼承一個(gè)新突變（卵子或精子中）的患者當(dāng)中得到的，這個(gè)新突變以前沒有在其父母中見過。

　　本文共同作者、貝勒醫(yī)學(xué)院人類基因組測(cè)序中心主任Richard Gibbs博士指出：“新基因組方法在臨床上的常規(guī)應(yīng)用，不但有益于患者，也會(huì)改變我們思考研究的方式?！?

　　Eng報(bào)道了2000例患者的詳細(xì)分析，他指出：“診斷率適用全體未確診的3386名患者，他們?cè)?012年6月和2014年8月期間接受了全外顯子組測(cè)序。”

　　該程序包括，利用新的測(cè)序技術(shù)（被稱為新一代測(cè)序）測(cè)定患者的DNA，并將其結(jié)果與正常參考進(jìn)行對(duì)比。然后，任何的疾病相關(guān)突變也與患者的DNA進(jìn)行比較，以確定是否患兒從父母遺傳了該突變，以更好地了解疾病的原因。在這項(xiàng)研究中，全外顯子組測(cè)序也確定了醫(yī)生可以臨床干預(yù)以緩解或消除負(fù)面癥狀的方法，使家庭獲得關(guān)于可能病程的更多信息。

　　JAMA論文第一作者Yang說，除了在更大患者組中證明了25%的診斷率之外，這項(xiàng)最新研究還表明，罕見遺傳事件可大規(guī)模地引發(fā)疾病易感性。

　　疾病的主要原因包括，患者中的新生事件——指首先發(fā)生在基因當(dāng)中的一個(gè)單一變化（稱為孟德爾突變）、單親二體（患者繼承了來自同一親本的一個(gè)突變的兩個(gè)拷貝）、嵌合體和拷貝數(shù)。

　　德克薩斯兒童醫(yī)院臨床兒科遺傳學(xué)家Lupski指出：“臨床外顯子組測(cè)序可以協(xié)助診斷各種難以診斷的疾病?！北狙芯恐械脑S多患者來自于德克薩斯兒童醫(yī)院獲美國(guó)的其他醫(yī)療中心。

　　Lupski說：“罕見變異和孟德爾疾病是疾病人群的重要因素。這與群體遺傳學(xué)家的思維形成了鮮明的對(duì)比，他們通過全基因組關(guān)聯(lián)研究，調(diào)查常見突變事如何引發(fā)疾病易感性的。我們發(fā)現(xiàn)，‘罕見變異’聚集實(shí)際上可大規(guī)模地引發(fā)疾病易感性。個(gè)體疾病可能是罕見的，但是有成千上萬這樣的疾病，更多的是通過基因組確定?！?

　　貝勒醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)和分子人類遺傳學(xué)教授、貝勒醫(yī)學(xué)院癌癥遺傳學(xué)診所主任、德克薩斯兒童醫(yī)院癌癥中心成員Sharon Plon博士指出：“我預(yù)計(jì)，在未來幾年內(nèi)，我們將了解全外顯子組測(cè)序在成人醫(yī)學(xué)和兒科領(lǐng)域以外的重要性。我們目前正在執(zhí)行一項(xiàng)NIH支持的臨床試驗(yàn)，在兒童癌癥患者中進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，以了解全外顯子組測(cè)序?qū)@些患者的潛在有效性?！?

　　在對(duì)2000名患者的詳細(xì)研究中，有504名患者接受了分子診斷，其中280名患者具有致病的單個(gè)基因突變（常染色體顯性），181名患者是常染色隱性（兩個(gè)突變基因），65名患者是伴X染色體（X染色體突變），另外1名患者被假定是線粒體遺傳。在5份病例中，患者從其同一親本遺傳了突變基因的兩個(gè)拷貝（單親二體）。在顯性突變中，有208個(gè)是新生突變，不是遺傳自父母，有32個(gè)是遺傳性的，還有40個(gè)是不確定的，因?yàn)槠涓改笜颖静荒苡糜趯?shí)驗(yàn)室分析。

　　在新生突變當(dāng)中，有5個(gè)已證明的嵌合體，表明突變發(fā)生在受精后。嵌合體意指，患者有一個(gè)小的細(xì)胞群，具有與身體大多數(shù)細(xì)胞不同的遺傳模式。

　　研究人員在504份病例中發(fā)現(xiàn)了708個(gè)假定的致病變異等位基因，大多數(shù)變異是新的且以前沒有報(bào)道的。值得注意的是，近30%的診斷發(fā)生在研究人員過去3年中確定的疾病基因當(dāng)中。在65份病例中，除了外顯子組測(cè)序以外，沒有可用的基因檢測(cè)來發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)的突變基因。

　　23名患者（大約5%）在兩個(gè)不同的基因發(fā)生了突變，這可以解釋患者醫(yī)療狀況的各個(gè)方面。

　　Eng稱：“醫(yī)生通常試圖找到一種診斷，來解釋一名患者可能會(huì)有的所有問題。我們發(fā)現(xiàn)，在某些情況下，患者可能會(huì)有兩種不同疾病的一個(gè)混合表型。這種患者可能有兩種不同的罕見遺傳性疾病，來解釋他們的疾病是在使用全外顯子組測(cè)序之前的一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)?！?

　　在2000份病例中，研究人員偶然發(fā)現(xiàn)了臨床上可操作的結(jié)果，這些結(jié)果可為92名患者帶來早期的診斷、篩查或治療。

　　作者這樣寫道：“對(duì)于接受分子診斷的25%病例來說，這一信息結(jié)束了診斷行程，提供了更多的醫(yī)療管理信息，可允許我們更精確地測(cè)定生殖風(fēng)險(xiǎn)，但是在相對(duì)少的情況下，會(huì)為我們帶來逆轉(zhuǎn)病情的特定治療方法?！?