來自Dana-Farber/波士頓兒童醫(yī)院癌癥和血液疾病中心的研究人員，找到了一種方法來擊敗癌細(xì)胞中最誘人但又難于攻克的一個(gè)靶蛋白——采用一種策略轉(zhuǎn)而利用這一蛋白質(zhì)的自身分子陰謀來對(duì)付它。

　　在在線發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們利用一種特制的化合物破壞了這一蛋白提高自身以及與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的其他一些蛋白質(zhì)生成的能力。他們利用實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)母細(xì)胞瘤癌細(xì)胞樣本以及罹患一種侵襲性神經(jīng)母細(xì)胞瘤形式的小鼠證實(shí)，這種方法可以導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡以及小鼠腫瘤消退，并且對(duì)正常細(xì)胞很少或是無損傷。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種始于胚胎神經(jīng)細(xì)胞，通常發(fā)生于嬰幼兒的兒科癌癥。

　　研究將焦點(diǎn)放在了MYC蛋白家族成員：稱作為MYCN的細(xì)胞蛋白質(zhì)上。不僅能夠刺激癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，并且具有逃避靶向性藥物治療的能力，MYC蛋白家族在癌癥領(lǐng)域可謂是聲名狼藉。像這一蛋白家族的其他成員一樣，靶向藥物極難觸及和附著到MYCN上，這使得它“無藥可及”。研究人員希望，他們?cè)谏窠?jīng)母細(xì)胞瘤研究中所應(yīng)用的這一方法，可以證實(shí)能夠有效地對(duì)抗以腫瘤細(xì)胞中MYC家族蛋白過剩為特征的其他一些癌癥。

　　MYCN和它的家族成員均是“轉(zhuǎn)錄因子”蛋白，它們能夠結(jié)合到DNA上，影響細(xì)胞利用遺傳信息的速度——實(shí)質(zhì)上是充當(dāng)了基因活性的光亮調(diào)控子/調(diào)光開關(guān)。新研究的主要作者、Dana-Farber癌癥研究所Edmond Chipumuro博士說：“近期的研究證實(shí)，當(dāng)像MYC一類的轉(zhuǎn)錄因子突變或是過多時(shí)，它們可造成癌性效應(yīng)。它們導(dǎo)致了基因表達(dá)整體升高，使得整個(gè)細(xì)胞中的一些基因更為活躍。由于已證實(shí)很難用靶向治療阻斷轉(zhuǎn)錄因子，我們想看看能否找到一種替代方法有效地靶向這些缺陷性的轉(zhuǎn)錄機(jī)制。”

　　神經(jīng)母細(xì)胞瘤在十歲以上的兒童中非常罕見，但卻是迄今為止最常見的一種嬰兒癌癥。它占據(jù)了大約7%的兒童癌癥，導(dǎo)致了15%的兒童癌癥死亡。

　　研究人員調(diào)查的這類神經(jīng)母細(xì)胞瘤是以腫瘤細(xì)胞中MYCN蛋白過量為特征。這樣的“MYCN擴(kuò)增”疾病導(dǎo)致了大約50%的侵襲性神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例。

　　MYCN自身就是在這一過程中變得過度活化的基因之一——在一個(gè)自我維持的回路中，過量的MYCN促使生成了更多MYCN，導(dǎo)致MYCN更加的過剩，促進(jìn)了癌性生長(zhǎng)。

　　像MYCN一類的轉(zhuǎn)錄因子是通過召集某些“輔因子”蛋白，讓它們附著到特定的DNA片段上來起作用。這些輔因子像小型的啦啦隊(duì)，促進(jìn)了附近的基因活化。在許多癌細(xì)胞中當(dāng)MYCN擴(kuò)增時(shí)，它會(huì)胡亂地完成它的工作：過多的基因活化蛋白會(huì)聚集在許多的DNA長(zhǎng)片段上。由于能夠提高鄰近基因的活性，這些片段被稱作為“超級(jí)增強(qiáng)子”。

　　CDK7是在超級(jí)增強(qiáng)子裝配中利用的許多蛋白質(zhì)之一。其是在當(dāng)前的研究中研究人員試圖阻斷的一種蛋白。

　　Dana-Farber癌癥研究所的Nathanael Gray領(lǐng)導(dǎo)一些化學(xué)生物學(xué)家們，設(shè)計(jì)并定制出了一種叫做THZ1的化合物，其能夠與CDK7形成尤為強(qiáng)有力的聯(lián)結(jié)，使得CDK7蛋白喪失功能。當(dāng)研究人員用THZ1處理實(shí)驗(yàn)室的MYCN擴(kuò)增神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞樣本時(shí)，腫瘤細(xì)胞死亡，但正常細(xì)胞卻未受影響。當(dāng)他們利用這一藥物來治療罹患這類神經(jīng)母細(xì)胞瘤的小鼠時(shí)，腫瘤顯著縮小，沒有顯示任何的副作用。

　　論文的資深作者、Dana-Farber癌癥研究所/波士頓兒童醫(yī)院的Rani George博士說：“由于正常細(xì)胞無法捕獲這些主要調(diào)控子的超級(jí)增強(qiáng)子，藥物只對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤而非正常組織產(chǎn)生顯著影響。我們證實(shí)，其有可能抑制MYCN自身以及MYCN擴(kuò)增所導(dǎo)致的影響?！?

　　目前研究人員正在致力將THZ1開發(fā)為一種可以在人類患者中進(jìn)行測(cè)試的藥物。