來自華中科技大學(xué)、江漢大學(xué)、埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院等處的研究人員證實(shí)，tau蛋白K340位點(diǎn)SUMO化修飾(sumoylation)可促進(jìn)tau磷酸化，并抑制泛素化介導(dǎo)的tau降解。研究結(jié)果發(fā)表在11月5日的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

　　華中科技大學(xué)的王建枝（Jian-Zhi Wang）教授以及王小川（Xiao-Chuan Wang）副教授是這篇論文的共同通訊作者。王建枝教授從事老年性癡呆癥的發(fā)病機(jī)制和防治策略的研究。王小川副教授的研究方向?yàn)镻P2A活性調(diào)節(jié)。現(xiàn)主要從事神經(jīng)退行性疾病—老年性癡呆發(fā)病機(jī)制、早期診斷和防治的基礎(chǔ)研究。

　　阿爾茨海默氏癥（AD）是一種較為常見的，呈進(jìn)行性發(fā)展的可致死性神經(jīng)退行性疾病，主要病理改變是以細(xì)胞內(nèi)的纖維原纖維纏結(jié)（NFTs）和細(xì)胞外的老年斑（SPs）形成為特征。

　　Tau蛋白是一種重要的微管相關(guān)蛋白，與微管一起構(gòu)成神經(jīng)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，主要生理功能可促進(jìn)微管蛋白聚合形成微管，維持其功能穩(wěn)定。當(dāng)tau蛋白發(fā)生過度磷酸化時(shí)，將失去穩(wěn)定微管的作用，并以其為中心導(dǎo)致NFTs的形成進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)推行性病變。此外，tau蛋白還有糖基化、甲基化、乙?；?、硝基化、泛素化等翻譯后修飾，其與tau蛋白的異常過度磷酸化及其降解均密切相關(guān)。因此，對(duì)以tau蛋白異常過度磷酸化為主的翻譯后修飾以及這些修飾對(duì)其降解的影響研究一直受到學(xué)術(shù)界高度關(guān)注。

　　SUMO為小的泛素樣修飾分子，含SUMO-1、SUMO-2、SUMO-3和SUMO-4四種類型，其功能是通過對(duì)底物蛋白進(jìn)行SUMO修飾使底物蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、底物蛋白功能和其在亞細(xì)胞器定位以及底物蛋白穩(wěn)定性發(fā)生改變。底物蛋白的SUMO修飾可調(diào)節(jié)底物與其他蛋白之間的結(jié)合，既可干擾底物蛋白同其他蛋白的結(jié)合，又可為其他蛋白的結(jié)合提供位點(diǎn)，還可導(dǎo)致底物蛋白的空間構(gòu)象發(fā)生改變從而暴露或隱藏同其他蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)。SUMO與泛素可能存在相同的靶蛋白結(jié)合位點(diǎn)——賴氨酸殘基，故有些靶蛋白SUMO化和其泛素化具有拮抗作用。

　　在這篇新文章中研究人員證實(shí)，SUMO-1可以修飾tau，且tau的SUMO化誘導(dǎo)了tau過磷酸化。而在K340R位點(diǎn)（SUMO化位點(diǎn)）定點(diǎn)誘變tau，或是采用白果酸同時(shí)抑制tau的SUMO化可破壞SUMO-1的效應(yīng)。反過來，tau過磷酸也促進(jìn)了它的SUMO化；后者轉(zhuǎn)而降低了tau蛋白的可溶性以及泛素化，抑制了tau降解。此外，研究人員在阿爾茨海默氏癥大腦皮質(zhì)中檢測(cè)到SUMO-免疫反應(yīng)性增加、磷酸化tau共染色，大鼠原代海馬神經(jīng)元暴露于β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)了磷酸化tau劑量依賴性的SUMO化。

　　這些研究結(jié)果表明了tau的SUMO化與tau的過度磷酸化相互作用、相互促進(jìn)，并通過拮抗其泛素化抑制了tau的降解，從而提供了阿爾茨海默氏癥tau聚集有關(guān)的一些新認(rèn)識(shí)。