由中山市人民政府、吳階平醫(yī)學(xué)基金會、北京大學(xué)國家發(fā)展研究院等單位共同主辦的第九屆健康與發(fā)展中山論壇、2014年吳階平醫(yī)學(xué)獎頒獎大會于2014年11月29日（星期六）-11月30日在廣東省中山市成功舉行。

“2014生物藥創(chuàng)新與發(fā)展高峰論壇”作為大會重要的專題活動之一，以“創(chuàng)新驅(qū)動、合作共贏”為主題，邀請了國家部委主管部門領(lǐng)導(dǎo)，國內(nèi)外知名藥企、研發(fā)與投資機(jī)構(gòu)，以及科技服務(wù)機(jī)構(gòu)等高層精英共聚偉人孫中山先生故里，聚焦國際、國內(nèi)生物藥政策與產(chǎn)業(yè)、創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)化、合作與發(fā)展等方面的熱點(diǎn)話題，搭建研討與交流、對話與合作的高端平臺。

以下為出席論壇的百泰生物藥業(yè)有限公司白先宏總經(jīng)理帶來的題為“單克隆抗體藥物與研發(fā)新趨勢的跨越”的演講：

位專家早上好，其實這個會議上昨天有很多人在講單克隆的事情，我今天簡要地結(jié)合百泰發(fā)展的情況，能夠跟大家匯報一下我們在單克隆抗體研究生產(chǎn)方面的體會。

單抗的發(fā)展我想單抗是一個很新的領(lǐng)域，是上個世紀(jì)末到這個世紀(jì)這十幾年剛剛發(fā)展起來的一個新的治療性的領(lǐng)域，但是由于靶向性比較明確，生物利用度比較高，毒副作用小，而且療效很顯著，這十幾年來發(fā)展的速度非?？?。

從這里可以看到在1997年，單抗在全球的銷售僅僅只有3億美元這樣的市場份額，到2013年據(jù)估計已經(jīng)達(dá)到了960億美元，這個發(fā)展速度還是非常快的。一個重要的證據(jù)，就是來自于全球銷售最好的10個藥物中，從去年來看有6個是單抗，現(xiàn)在說是有7個是是單抗，大家可以看到這些藥物的銷售額就是接近于100億美元。第一、第二、第三全部是單抗，然后第五、第七和第九也是單抗，可見單抗的發(fā)展速度比較快。因為單抗的研發(fā)周期很長，經(jīng)過了漫長的100多年的研發(fā)，終于有產(chǎn)品上市了，銷售的價格也比較昂貴。為什么在全球有這么大的價值，因為它的單抗應(yīng)該說是比黃金還要貴的藥物。一個400毫克的單抗國外進(jìn)口的賣到2萬多人民幣，在國外醫(yī)保比較能夠覆蓋的情況下，單抗的銷售的收益是很好的。

由于單抗發(fā)展得比較快，現(xiàn)在已經(jīng)成為生物醫(yī)藥的重要組成部分，而且發(fā)展的前景也比較廣闊，現(xiàn)在應(yīng)該說是生物制藥中一個發(fā)展熱門的門類。因為單抗的技術(shù)含量比較高，所以單抗發(fā)展的好壞也是一個國家生物制藥的重要標(biāo)志，我們說一個國家生物制藥的水平的高低要看這個國家生物醫(yī)藥發(fā)展怎么樣，我們把單抗看作是生物醫(yī)藥發(fā)展的一個明珠。目前全球已經(jīng)有40個單抗上市銷售了，用于三類疾病的治療，最熱門的是腫瘤。目前有20個是是用于腫瘤方面的，這里在歐盟和美國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的單抗藥物，這里有40個品種。

三期臨床的抗體藥物，這里有很多是一些非腫瘤適應(yīng)癥的，同時也有一些腫瘤適應(yīng)癥的，大家可以看到在抗體領(lǐng)域做得比較好的都是一些跨國的大公司，在這方面他們已經(jīng)走在我們國家的前列了。

國內(nèi)的抗體，我們目前的現(xiàn)狀，有21個品種注冊了，其中12個是進(jìn)口的，9個是國內(nèi)生產(chǎn)的，在我們國內(nèi)注冊的抗體里，有一些經(jīng)過市場的淘汰，現(xiàn)在已經(jīng)停止在市場銷售了，有一些還在市場銷售，比較好一點(diǎn)的就是益賽普，是治療內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，還有百泰生物的泰欣生，這是針對EGFR的受體的抗體，主要是用來治療腫瘤的。進(jìn)口產(chǎn)品方面，應(yīng)該是占大多數(shù)的，第一個CD3的抗體是我在20年前引進(jìn)到中國的，是由古巴生產(chǎn)的，是用來治療器官移植抗排異的。

從市場份額來看，這個是一個很不完整的統(tǒng)計，很多公司對于自己的銷售比較保密，現(xiàn)在看來國外進(jìn)口的品種大概有40億到50億，而國產(chǎn)的品種只有10億多一點(diǎn)。

雖然我們現(xiàn)在抗體的銷售在中國市場份額還不夠大，但是未來發(fā)展的潛力還是很高的，大家知道我們國家的人口基數(shù)基礎(chǔ)大，有14億人口，而且加速老年化，所以患者的群體在增加，市場需求還是很大的，以腫瘤為例，我們的患者已經(jīng)超過了500萬人，前幾年我們還說每年增長160萬的腫瘤患者，去年統(tǒng)計的結(jié)果，現(xiàn)在已經(jīng)是300萬例新增的患者，所以平均每天8000多個人發(fā)現(xiàn)是腫瘤患者，像腫瘤這樣的疾病對于我們面臨的巨大的挑戰(zhàn)，正是抗體在治療腫瘤方面成為本世紀(jì)或者是下世紀(jì)最有希望攻克腫瘤的藥物。

應(yīng)該說隨著我們國家這幾年經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，醫(yī)療保障國家也增加了很多預(yù)算，現(xiàn)在不僅城市的居民可以享受醫(yī)保，農(nóng)村的農(nóng)村也可以享受到醫(yī)保，隨著我們國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展和投入在醫(yī)療保障方面的投入增加，很多人將來可以使用抗體，但是說一句實在話，到目前為止，還只有很少的抗體在一些局部的省份能夠就著醫(yī)保，大多數(shù)的抗體還是由老百姓掏錢的，根據(jù)目前人均的經(jīng)濟(jì)收入，和我們國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展的水平，讓自己掏錢來使用抗體，還是一件比較困難的事情，因為可能有一個腫瘤患者為了治療腫瘤，使用抗體，可能花掉幾十萬，使得很多的國民對于抗體的使用望而卻步，這樣抗體的市場很難成熟。隨著未來的發(fā)展，我想抗體能夠更多地造福于我們的患者，而且隨著醫(yī)療保障的發(fā)展，應(yīng)該有更大的市場空間。

從抗體的發(fā)展趨勢來看，目前對于我們國家是一個很光明的前景，這里面有幾個因素了，這個抗體生物類似藥在國外上市的藥物已經(jīng)度過了保護(hù)期，可以逐漸仿制了，給了我們機(jī)會。國內(nèi)有很多企業(yè)做仿制藥，申報的很多。但是美中不足的是，我們國家剛剛出了一個生物仿制藥的指南，我看了這個指南之后，雖然做得很嚴(yán)謹(jǐn)，但是我自己認(rèn)為不適合我們中國發(fā)展的國情。大家都知道，在國際說這些大的跨國公司為抗體藥發(fā)展做了很大的貢獻(xiàn)，但是到了發(fā)展中國家，我似乎覺得仿制藥的申報、臨床和上市的過程比一個新的自己研制的藥品更復(fù)雜和更加麻煩，這樣并不是對于生物仿制的促進(jìn)，不過最近對于這個稿子進(jìn)行討論，我希望在座的專家可以發(fā)表你們的意見，我認(rèn)為應(yīng)該適當(dāng)放寬仿制控制的成分。如果一個仿制藥確定了結(jié)構(gòu)，如果后面臨床再做這么多干什么，花的時間更長，而且和原有的藥做比較，因為是新藥，不需要做這么多比較，這一點(diǎn)可以引起有關(guān)方面的重視。我正在向國家藥監(jiān)局的某些部門提我們的看法。

大家看到每個仿制藥，像CB20，類克等等，很多國內(nèi)的藥報臨床，按照目前國內(nèi)仿制藥來做，消耗的時間和資金更多。

一些老靶點(diǎn)和新結(jié)構(gòu)的抗體，這是很重要的發(fā)展的方向，大家可以看到有很多這樣的原來的靶點(diǎn)，有新的抗體出現(xiàn)，使它又有新的發(fā)展。

另外就是一個ADC，這個藥物是用抗體的靶向性加上小分子的化合物治療像腫瘤這樣的疾病，大家知道，我們目前在腫瘤治療上采取化療這樣的辦法，是把毒素打給人體，造成的結(jié)果可以是殺死癌細(xì)胞的同時，把健康的細(xì)胞殺死了，所以化療之后，我們的患者很多人身體會變得很虛弱，或者有很大的影響。當(dāng)ADC的產(chǎn)品目前的關(guān)鍵就是用抗體的靶向性加上小分子的毒素，然后利用它能夠?qū)虬┘?xì)胞，通過內(nèi)通的作用使小分子的毒素進(jìn)入到癌細(xì)胞里，發(fā)揮作用。目前國際市場上已經(jīng)有一些批準(zhǔn)的抗體。

這樣的優(yōu)勢，對于抗體開辟了新的應(yīng)用的領(lǐng)域，這個靶點(diǎn)是很多的，目前抗體也很多，但是在研究的過程中可能有很多復(fù)雜的因素，比如毒素，毒性太小了，可能起不到作用，毒性太大了，也可能對于人還會帶來一些損害。特別當(dāng)抗體和毒素結(jié)合之后，進(jìn)入人體之后要保持相對的穩(wěn)定性，到癌細(xì)胞作用的時候，進(jìn)入到細(xì)胞，這樣研發(fā)的過程是比較漫長的。應(yīng)該說國內(nèi)有很多單位進(jìn)行這方面的研究。

另外一個發(fā)展的趨勢就是腫瘤的免疫治療，這是目前大家都在關(guān)注的一個新的抗體研制的熱點(diǎn)，它的作用是通過結(jié)合體內(nèi)的免疫細(xì)胞，然后特異性地清楚癌變的細(xì)胞。大家知道免疫系統(tǒng)的作用對于癌癥病人的康復(fù)是很重要的，如果自己的免疫系統(tǒng)不能發(fā)揮作用的話，這種治療的效果往往不能得到，基于這一點(diǎn)，目前正在有一些新的抗體走向市場。

我這里列出了目前已經(jīng)上市的兩個抗體和進(jìn)入三期臨床和一期臨床的研究項目。下面簡要地跟大家匯報一下抗體，因為在座的有的是對于這方面很熟悉的，這些都是老生常談了?？傮w來說，目前來說三個方面的思路，一個是鼠抗，人源化抗體，作用人可以使用的抗體，這是目前研究的方向。

由于時間的關(guān)系，有一些內(nèi)容我就不說了，在這里想說一下抗體培養(yǎng)工藝，抗體聽起來很神秘，但是在工藝不是很復(fù)雜，但是真正把抗體的生產(chǎn)做好的，在我們國內(nèi)還是為數(shù)不多的企業(yè)，盡管有不少海外歸國的專家?guī)ьI(lǐng)了一些團(tuán)隊，目前國內(nèi)研究的團(tuán)隊據(jù)去年統(tǒng)計已經(jīng)有108個團(tuán)隊都在涉足這個領(lǐng)域，但是真正有穩(wěn)定生產(chǎn)的目前還不是太多?；竟に囀峭ㄟ^細(xì)胞解凍，到轉(zhuǎn)瓶、到一級發(fā)酵，再到二級發(fā)酵，再到三級發(fā)酵，之后發(fā)酵液過濾，收獲液，純凈化工。目前有兩種抗體的生產(chǎn)工藝，一種是一批一批地加工，另外一種Perfusion，這兩個工藝各有各的特點(diǎn)，第二可以連續(xù)地生產(chǎn)，設(shè)備利用率高一些，像我們國家生物制藥企業(yè)的投入相對小一些，像國外的一些Perfusion都是3億到5億美元，我們國家生物制藥公司往往比較年輕，沒有這么積累，投入到Perfusion里所能夠產(chǎn)生的效果，投入少一些，形成一些運(yùn)轉(zhuǎn)的能力。針對不同的細(xì)胞有不同的選擇。

這就是目前在百泰生物所運(yùn)行的設(shè)備，這里有1000L的灌流系統(tǒng)，1000L的純化系統(tǒng)和收集系統(tǒng)。還有2500L的系統(tǒng)，同時運(yùn)行的還是4000L的系統(tǒng)，一般在國際來說，前幾年對于灌流工藝來說是2000L的規(guī)模，我們現(xiàn)在有到4000L的規(guī)模，是沒有問題的，已經(jīng)做到世界最大的規(guī)模。

做多大的規(guī)模已經(jīng)合適，過去往往是大家認(rèn)為規(guī)模越大越好，現(xiàn)在的實踐情況，由于最近幾年，細(xì)胞的表達(dá)已經(jīng)通過了過去一百毫克和幾百毫克的情況，可以達(dá)到3克和4克的水平，生產(chǎn)規(guī)模逐步地縮小。我們的鄰居韓國有1萬、2萬L的規(guī)模，國內(nèi)目前也有在建1萬L的規(guī)模，有一些人家認(rèn)為在3000L這樣的規(guī)模是比較經(jīng)濟(jì)，也比較合適的。這里面還有一個問題，你做的規(guī)模很大，你會發(fā)現(xiàn)是一種浪費(fèi)，抗體總是有2年的使用的時間，你表達(dá)了很多，沒有這么大的市場，特別在我們國家，這個市場還是有有限的。像我們百泰的一個抗體，用在治療鼻煙癌方面的，廣東是高發(fā)區(qū)，在廣東這樣的高發(fā)區(qū)，還不是完全的統(tǒng)計，發(fā)病率是很高的，僅僅有5%的病人使用這個抗體，原因是抗體藥物是比較昂貴的，沒有進(jìn)入醫(yī)保系統(tǒng)，老百姓有一些承受不起。

我給大家匯報一下目前百泰生物的抗體品種，這個品種叫做泰欣生，從2005年獲得批件，2008年上市，現(xiàn)在已經(jīng)在市場銷售的很長時間了，對于證明這個對于鼻咽炎、胰腺癌、宮頸癌和胃等都有不同的療效，不同程度地存在，它的表達(dá)更高，達(dá)到99%都是陽性的，對于其他的一些腫瘤，在50%，有的在60%，有的是在40%，所有一級FR陽性的腫瘤患者都可以使用這個抗體，這個市場還是很大的。由于目前臨床還有很多公司在做，我們目前生進(jìn)行的臨床研究有很多還沒有完成，所以還得需要一段時間使這些適應(yīng)癥可以擴(kuò)展到臨床應(yīng)用方面去。

百泰目前的項目，剛才說到一些臨床研究，我們還有伊立珠的單抗，是治療免疫性的疾病，還有EGF疫苗目前已經(jīng)進(jìn)入了二期臨床，還有12F7的單抗是治療乳腺癌的，目前正在研究。

今天上午給大家匯報這些內(nèi)容，我希望大家對于百泰的工作提出批評，我們是國內(nèi)第一家從事抗體研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)，我們從2000年開始進(jìn)入到這個領(lǐng)域，過去我經(jīng)常講，我們是一個年輕的企業(yè)，是一個小企業(yè)，但是和國內(nèi)大多數(shù)生物制藥公司比起來已經(jīng)進(jìn)入了成熟期了，好歹我們的發(fā)展還不錯，但是速度慢了一些，我希望大家能夠?qū)τ谖覀儼l(fā)展，對于我們今后的發(fā)展方向提出建議和批評。謝謝各位。