摘　要:研究金諾芬分子結(jié)構(gòu)、晶體結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)與重結(jié)晶條件的相互聯(lián)系。用多種溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。結(jié)果表明:隨重結(jié)晶條件改變, 可以得到112 ～ 114 ℃、118 ～ 120°C 或114～ 118℃等多種熔點(diǎn)的金諾芬, 生成的金諾芬熔點(diǎn)主要取決于重結(jié)晶速度, 與所用溶劑無關(guān)。改變重結(jié)晶速度, 可使不同熔點(diǎn)的金諾芬互相轉(zhuǎn)變。對(duì)不同熔點(diǎn)的金諾芬進(jìn)行元素分析、比旋光度分析及1H-NMR、13CNMR、MS 、IR 分析, 結(jié)果表明, 不同熔點(diǎn)的金諾芬其分子結(jié)構(gòu)完全一致。X-衍射表明, 不同熔點(diǎn)的金諾芬分屬于兩種晶系。

關(guān)鍵詞:金諾芬;結(jié)構(gòu);熔點(diǎn)

　1 , 2 , 3 , 4 ,-四-O-乙?；?1-硫代-β-D-(吡喃葡萄糖基-S)三乙基膦合金(Ⅰ)又名金諾芬(代號(hào)AF), 是人工合成的具有旋光性的金屬配合物, 作為抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎口服藥物在美國, 德國, 意大利等國廣泛使用。文獻(xiàn)報(bào)道, AF 有兩種晶形, 大晶體AF/A ,mp 110 ～ 112 ℃;微晶AF/B , mp 118 ～

120 ℃, 作為藥用的是大晶體AF/A[ 1] 。目前文獻(xiàn)主要是對(duì)AF/A 的合成方法、分子結(jié)構(gòu)、晶體結(jié)構(gòu)分析等進(jìn)行報(bào)道, 未見AF/B 晶體結(jié)構(gòu)分析的報(bào)道。研究表明,AF 在水中的溶解度很小, 而且晶體越大, 溶解度越小, 如AF/A 在水中的溶解度為0.17 mg/mL , 而AF/B 則為0.43 mg/mL 。因而在制備膠囊劑時(shí), 為保證膠囊中AF 的溶出度15 min 達(dá)到80 %以上, 在與大量輔料混合前, 首先必須將AF/A 粉碎。用物理方法粉碎的AF , 其顆粒的細(xì)度、均勻度均不是很理想, 并且粉碎工序?qū)ぷ魅藛T的健康也不利。為改善AF 生產(chǎn)工藝, 對(duì)其重結(jié)晶條件等進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。研究表明:有多種熔點(diǎn)的AF :AF/A , mp 112 ～ 114 ℃;AF/B ,mp 118 ～ 120 ℃;AF/C , mp 在114 ～ 118 ℃之間變動(dòng)。通過對(duì)不同熔點(diǎn)的AF 的形成條件、晶體結(jié)構(gòu)及分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究、分析, 找到了重結(jié)晶條件與熔點(diǎn)、晶體結(jié)構(gòu)的相互聯(lián)系。

1 　實(shí)驗(yàn)部分

AF 自制[ 2] 。熔點(diǎn)測(cè)定用PHMK-50 顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀。元素分析用Carlo Erba -1106 型元素分析儀測(cè)定。金分析用電生亞銅精密庫侖滴定法。硫分析用鋇鹽法。比旋光度分析用Ho ribaSEPA -300 高靈敏度分析儀。紅外光譜分析用Bio -Rad 135 紅外光譜儀, KBr 壓片法。核磁共振分析用AM -400 超導(dǎo)核磁共振儀, 溶劑CD3OD , 內(nèi)標(biāo), TMS 。質(zhì)譜分析用Autospec 3000型質(zhì)譜儀, FAB 法, 底物, 甘油。X-衍射分析用D/max -Ⅲ型衍射儀,Cuk α輻射, 石墨單色器, 40KV , 30 mA , SC 探測(cè), 155 R5 測(cè)角儀。實(shí)驗(yàn)1 :用A 液熱溶AF , 過濾, 濾液中加入適量的B 液, 使重結(jié)晶體系緩慢形成晶體, 過濾, 洗滌, 真空干燥, 觀察晶體, 測(cè)熔點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)2 :用A 液熱溶AF , 過濾, 濾液中加入較多量的B 液, 使重結(jié)晶體系較快形成晶體, 過濾,洗滌, 真空干燥, 觀察晶體, 測(cè)熔點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)3 :用A 液熱溶AF , 過濾, 激烈攪拌下將該濾液加到B 液中, 使之立即形成無定型沉淀,過濾, 洗滌, 真空干燥, 觀察晶體, 測(cè)熔點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)4 :用AF/B 或AF/C 重復(fù)實(shí)驗(yàn)1 。實(shí)驗(yàn)5 :用AF/A 或AF/B 重復(fù)實(shí)驗(yàn)2 。實(shí)驗(yàn)6 :用AF/A 或AF/C 重復(fù)實(shí)驗(yàn)3 。實(shí)驗(yàn)7 :用A 液熱溶AF , 過濾, 使濾液緩慢結(jié)晶, 過濾, 洗滌, 真空干燥, 觀察晶體, 測(cè)熔點(diǎn)。上述試驗(yàn)使用的溶劑和試驗(yàn)結(jié)果見表1 。